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급성 사구체신염, 표적 치료제 개발 되나...면역 매커니즘 최초 확인

서울대병원, 동물 실험 결과, 콩팥 대식세포 VISTA 발현이 염증 진행 억제 밝혀 VISTA 발현은 사구체신염에 의한 섬유화 진행도 줄여

급성 사구체신염, 표적 치료제 개발 되나...면역 매커니즘 최초 확인

최근 콩팥 거주 대식세포에서 발현하는 ‘VISTA’가 상대 T세포의 과반응을 억제해 급성 사구체신염의 악화를 막는다는 연구 결과가 발표됐다. 급성 사구체 손상 시 대식세포에서 과발현되어 있는 VISTA가 신세뇨관 염증을 줄이고 섬유화를 예방하는 것이다. 이러한 연구 결과는 향후 급성 사구체신염 치료제 개발의 근거가 될 것으로 기대된다. 사구체신염은 콩팥 내 사구체의 손상으로 인해 발병하는 염증 질환으로 단백뇨나 혈뇨를 동반한다. 이 질환은 주로 콩팥 조직 검사를 통해 진단하며, 면역억제제를 사용하거나 저염식, 혈압·혈당조절 등 보존적 치료를 한다. 이러한 치료에도 불구하고 일부 환자의 경우 신세뇨관 손상이 동반돼 콩팥 섬유화가 진행되면 투석까지 받게 된다. 일부 급성 사구체신염은 고강도의 면역억제제 치료가 필요하고 약물 부작용 위험이 크며 예후가 나빠서 1년 이내에 투석이 필요하다. 이러한 치료제 선택의 제한을 극복하고 효과적인 치료제를 개발하기 위해선 콩팥 면역 반응에 대한 매커니즘 분석이 무엇보다 필요하다. 서울대병원 신장내과 한승석(사진)·서울의대 의과학과 이동섭 교수 공동연구팀은 동물 실험을 통해 급성 사구체신염의 콩팥 염증과 섬유화 매커니즘에 관여하는 VISTA의 역할에 대해 연구한 결과를 26일 밝혔다. 마우스의 콩팥 거주 대식세포에서 VISTA가 과발현되는 것에 연구팀은 주목했다. VISTA는 면역관문물질의 일종으로 보통 암 조직에서 T 세포의 지나친 활성을 억제하는 관문 역할을 한다. 그러나 정상 콩팥에 거주하는 대식세포는 암 발현과 관계없이 VISTA를 과발현했다. 연구팀은 ▲VISTA 결핍 마우스(Vsir-/-) ▲정상 마우스(WT)로 나누어 급성 사구체신염을 유도한 후, 콩팥 손상 정도를 비교했다. 그 결과 VISTA 결핍 마우스에서 사구체 손상지표(단백뇨량·알부민뇨량) 및 신세뇨관 손상지표(혈중요소질소·크레아티닌) 모두 높게 나타났다. VISTA가 없는 경우 사구체신염에 의한 콩팥 염증이 더욱 진행된 것이다. 이는 곧 콩팥 거주 대식세포에서 과발현된 VISTA가 급성 사구체신염으로 인한 염증 손상을 줄이고 있음을 뜻한다. 실제로 염증으로 인한 콩팥 섬유화도 VISTA 발현에 의해 줄어든 것으로 확인됐다. 그 원인은 대식세포와 콩팥 침투 T세포의 상호작용(crosstalk)에 VISTA가 시그널로서 작용하여 T세포의 대사면역학적 특성을 변화시켰기 때문이다. T세포의 변화는 주변 실질세포의 사이토카인 발현량 변화로 이어졌다. 특히 인터페론감마(interferon-λ), 인터루킨-9(interleukin-9)이 변화했다. [VISTA 결핍 여부에 따른 급성 사구체신염의 콩팥 섬유화 매커니즘 모식도] VISTA 결핍 마우스의 콩팥은 콩팥 침투 T세포가 사이토카인으로서 인터페론감마를 과다 분비하고, 이에 영향을 받아 콩팥의 고유 기능을 담당하는 실질세포가 또 다른 사이토카인인 인터루킨-9을 과다 발현하여 섬유화가 더 진행한다. 논문 발췌 번역 [J Clin Invest 2022;132(1):e151189] 연구팀은 콩팥 거주 대식세포에서 발현하는 VISTA가 T세포의 과잉 반응을 억제하여 급성 사구체신염 발병 후 과염증과 섬유화를 예방하는 면역 매커니즘을 최초로 확인했다. 나아가 연구팀은 급성 사구체신염 환자의 콩팥에서 채취한 조직 검체를 분석해 인체 콩팥에서도 동일한 매커니즘이 관여함을 확인할 수 있었다. 그동안 사구체신염 환자를 대상으로 한 연구는 많았지만, 이번 연구와 같이 매커니즘에 초점을 둔 연구는 거의 없었다고 연구팀은 강조했다. 한승석 교수는 “이번 연구 결과는 급성 사구체신염에서 콩팥 거주 대식세포의 역할 및 면역 관련 섬유화 매커니즘을 최초로 확인했다는 점에서 의미가 크다”며, “이 결과는 콩팥 거주 대식세포를 활용하거나 표적으로 한 치료제를 개발하는데 핵심 근거로 활용될 것으로 기대한다”고 말했다. 이 연구는 국제학술지 ‘임상연구저널(The Journal of Clinical Investigation)’ 최신호에 온라인 게재됐다.





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오늘의 칼럼.성명

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'경평면제 약제의 비용효과적인 가격’에 대해  한국글로벌의약산업협회(이하 KRPIA)는 건강보험심사평가원이 국회 김미애 의원의 경평면제약제의 비용효과성 평가수준 하향 기준에 대한 질의에 A7 조정최저가의 80%선에서 비용효과성을 평가하는 것으로 확정된 것으로 답변한데 대해 심각한 우려를 표명했다.KRPIA는 그동안 심평원과의 논의 과정에서 A7 국가의 위험분담제 적용에 따른 불확실성은 약제별로 특징에 따라 유연하게 평가되어야 한다고 여러 차례에 걸쳐 의견을 개진했다면서, 산출근거가 명확하지 않은 80%라는 수치를 일괄 적용하는 경우  희귀·중증질환 환자에게 제한적으로 사용되는 경제성평가면제 대상약제의 접근성이 심각하게 낮아질 수 있다고 지적했다.또한, 경평면제제도는 A7 국가 표시가의 불확실성에 대응하여 의무적으로 연간 사용 총액을 제한하고 있고 아울러 사후관리기간 중에 해외 가격이 추가로 인하되는 경우 약가를 추가로 인하해야 하는 등 이미 촘촘한 재정관리가 이루어지고 있음에도 불구하고 여기에 A7 국가 최저가의 80%선으로 20%의 약가를 추가로 인하해야 한다면 사실상 경평면제제도가 사문화될 것이라고 덧붙였다.  이외에도 경제성평가가 어렵지만 등재의 필요성 있는 약제에 대하여 최소한 A7 조정 최저가 수준의 약가를 보장해주겠다는 경평면제제도의 취지를 감안하면, 심평원이 최저가의 80%선을 내부운영기준으로 마련하고 모든 경평면제 약제에 대하여 일괄적으로 적용할 경우, 신뢰보호 원칙에 위반한 재량권 남용의 소지가 있다고 평가했다.뿐만 아니라, 한-미 FTA 및 한-EU FTA의 내국민 대우 규정에 저촉될 수 있다고도 지적했는데, 공개되지 않은 내부운영기준으로 행정을 운영하며 경평면제 약제의 평가기준을 사실상 변경한다면, 경평면제 약제에 대하여만 신약평가기준이 아닌 별도의 내부운영기준을 적용한다는 점에서 다른 약제에 비하여 차별적인 조치가 되며, 현실적으로 경평면제제도로 등재된 의약품들이 모두 다국적 제약사의 제품이었다는 점을 감안할 때 사실상 다국적 제약사를 차별하는 조치로도 볼 수 있다고 강조했다.KRPIA는 6월 17일 심평원-업계간담회와 7월 28일 복지부 민관협의체에서 업계의 의견으로 특정수치 적용은 부적절하며 약제별 특성에 따라 평가해야 한다는 점을 일관되게 주장했다면서 다시 한번 수용할 수 없다는 점을 분명히 했다.  또한, 지난 6월 29일 보건복지부 양윤석 보험약제과장이 전문기자협의회 소속 기자들과 가진 간담회에서 제약업계의 건의에 대해 논의 및 수용 가능성을 언급한 바 있고, 실제로 심평원과 제약협회간의 관련 간담회가 12월중에 예정되어 있는 상황에서 이미 특정 수치가 확정되었고 업계와 공유되었다는 서면답변이 제출된 점에 대해 유감을 표시하면서 업계와의 합의를 거쳐 합리적인 제도 운영 방안을 찾아야 한다고 촉구했다. 

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