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연세 의대,유전자 치료를 위한 AI 기반 유전자가위 선별 모델 개발

김형범교수팀,소형 Cas9 대량 검증 통해 유전자가위 효율 최적화 조건 확립

생체 내 유전자 치료를 위한 유전자가위 선별 모델이 개발됐다. 

연세대학교 의과대학 약리학교실 김형범 교수와 서상연 연구원 연구팀은 생체 내 전달에 유리한 소형 유전자가위를 선별할 수 있는 인공지능 기반의 모델을 개발했다고 25일 밝혔다. 이번 연구 결과는 국제학술지 ‘네이처 메서드’(Nature Methods, IF 47.99)에 게재됐다.

유전자가위는 타깃 DNA를 손쉽게 바꿔줄 수 있는 특성이 있어 유전자 치료 분야에서 널리 사용된다. 현재 유전자 치료 분야에서 가장 많이 사용되는 유전자가위는 박테리아의 한 종류인 화농연쇄상구균에서 발견된 SpCas9이다. 

이러한 유전자가위를 각 신체 부위로 이동시키는 데는 아데노부속바이러스가 많이 사용된다. 아데노부속바이러스는 전달 효율이 높고 면역반응과 세포독성이 낮을 뿐만 아니라 특정 조직이나 세포에 유전자가위를 전달할 수 있기 때문이다. 하지만 SpCas9은 상대적으로 큰 단백질이기 때문에 아데노부속바이러스를 통한 전달이 불리하다. 소형 유전자가위의 경우 크기가 작아 아데노부속바이러스를 통한 전달이 유리하다. 

이러한 이점으로 다양한 연구에서 소형 유전자가위들이 발견·개발돼 왔다. 하지만 실제 임상에서 최적화된 소형 유전자가위를 적용하는데 적절한 가이드라인이 없었다.

연구팀은 소형 유전자가위의 사용에 있어 유용한 가이드를 제시하고자 선별모델을 개발하기 위한 연구를 진행했다. 먼저 다양한 소형 유전자가위 중 유전자 연구에 응용 가능성이 높은 소형 유전자가위(Cas9)들을 선별하고 총 17개의 Cas9의 활성도와 특이도를 수만개의 표적·비표적 DNA에서 측정하고 이를 비교분석했다. 

유전자가위의 활성도는 표적으로 하는 DNA를 얼마나 잘 절단하는지 보여주는 지표이고, 특이도는 해당 유전자가위가 얼마나 부작용(원하지 않는 DNA의 절단)이 적은지를 보여주는 지표이다.

분석 결과, 기존의 널리 사용되고 있던 유전자가위 SpCas9보다 크기는 작으면서 활성도와 특이도가 높은 2개의 소형 Cas9(sRGN3.1, SlugCas9)을 확인했다. SpCas9의 평균 활성도와 특이도는 각각 42%, 0.35인데 반해, sRGN3.1은 각각 58%, 0.63, SlugCas9은 각각 51%, 0.74로 더 높게 나타났다.

이어서 분석 데이터를 바탕으로 인공지능을 이용해 소형 Cas9의 활성도와 특이도를 예측할 수 있는 인공지능 모델‘DeepSmallCas9’을 개발하고 유용성을 검증했다. 

연구팀이 개발한 DeepSmallCas9은 소형 유전자가위의 활성도와 특이도를 동시에 검증할 수 있다. 기존 유전자가위 활성 예측 모델들은 활성도와 특이도 중 하나만을 검증할 수 있어 각각을 다른 모델을 이용해 예측해야하는 번거로움이 있었다. 

해당 모델을 통해 분석을 진행했을 때 실제 임상에서 적용할 수 있는 유전자가위 선별에 유용함을 보여줬다. 

실제 미국 국립생물공학정보센터의 ClinVar 데이터베이스에 공개된 1만 3145개의 우성 단일염기변이에 해당 모델을 적용해 본 결과, 82%(1만 844개) 이상의 돌연변이 DNA를 효율적으로 제거할 수 있는 유전자가위를 선별할 수 있는 것을 확인했다. 

김형범 교수는 “이번 연구를 통해 소형 Cas9 대량 검증을 진행함으로써 기존에 사용되던 유전자가위보다 더 효과적인 소형 유전자가위들을 발견할 수 있었다”면서 “새롭게 개발한 인공지능 기반의 유전자가위 선별 모델 또한 통해 추후 기초연구, 유전자 치료제 개발의 속도와 효율을 높일 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다. 
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건성 황반변성 환자,시력 저하...시세포, 망막색소상피의 중앙생존 기간 16.3개월 7개월 뒤 발생 연령관련 황반변성은 전 세계적으로 실명의 주요 원인 중 하나이다. 노화로 인해 망막색소상피의 기능이 저하되면 시세포의 시각회로에서 발생한 노폐물이 망막에 쌓여 드루젠(drusen)을 형성하게 된다. 드루젠이 점차 늘어나면서 시세포 및 망막색소상피 손상을 일으켜 결과적으로 망막에 지도모양위축(geographic atrophy)을 형성하게 된다. 연령관련 황반변성의 주요 원인은 노화이며 연령대가 높아질수록 발병률도 올라간다. 자외선과 흡연도 연령관련 황반변성의 주요 위험인자로 알려져 있다. 실명까지 이르는 위험한 병이기에 정기적인 안과 검사를 통해 황반부 이상을 조기에 발견하여 치료하는 것이 중요하다. 이 가운데 서울특별시보라매병원(병원장 이재협) 안과 연구팀(신주영 교수, 이정헌 교수, 안지윤 교수)은 건성 연령관련 황반변성에서 시세포와 망막색소상피의 소실, 시력 저하의 시간적 순서를 조사하여 기능적, 해부학적 변화 사이의 관계를 규명하고자 하였다. 연구팀은 지도모양위축 환자 25명(평균나이 72.72±8.63세)의 다중 모드 영상에서 얻은 스캔을 토대로 Kaplan-Meier 생존 분석을 수행하여 빛간섭단층촬영(OCT)에서 시세포 위축, 자가형광안저촬영(FA