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조스파타 등 차세대 FLT3 표적항암제, 급성 골수성 백혈병 치료 새지평

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4월 1일 개막한 대한혈액학회 국제학술대회(ICKSH)에서 아스텔라스제약의 조스파타® (XOSPATA®, 성분명: 길테리티닙(Gilteritinib))를 비롯한 차세대 FLT3 표적항암제가 기존 화학요법으로 치료가 어려운 급성 골수성 백혈병(AML, Acute Myeloid Leukemia) 환자 치료 옵션을 얼마나 확장시킬 수 있을지 관심을  모았다.


위성심포지엄 첫 연자로 나선 알렉산더 펄 교수는 <New Treatment Options for FLT3 mutated AML>이라는 제목으로 학계 최전선에서 본 AML FLT3 표적항암제 임상연구 결과와 그 의의를 소개했다. 펄 교수는 펜실베이니아대학 펄먼의과대학의 혈액학-종양학 교수이자 아브람슨암센터 혈액암 프로그램 소속으로, AML에 대한 분자 단위 표적치료, 특히 FLT3 표적항암제 연구에 있어 손꼽히는 연구자다.


FLT3 변이는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에게서 가장 자주 보이는 유전자 이상으로 , 특히 FLT3-ITD 유전자 변이의 존재는 예후가 좋지 않은 급성 골수성 백혈병의 바이오마커로 인식된다 . 주로 조혈모세포, 조혈전구세포에서 발현되는 RTK(receptor tyrosine kinase)인 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3)의 유전자는 급성 골수성 백혈병 환자의 약 30%에서 변이된 양상을 보이는데 , 지난 2017년 개정 발표된 유럽백혈병네트워크(ELN) 권고안 뿐 아니라 2021년 발표된 미국 국립종합암센터네트워크(NCCN) 가이드라인 에서도 역시 FLT3-ITD 변이를 중요한 예후 인자로 지목하고 있다.


하지만 FLT3와 관련한 이와 같은 부정적 예후 인식이 최근 들어 달라지기 시작했다는 것이 펜실베이니아의과대학 혈액학-종양학 교수 알렉산더 펄의 소견이다. 이에 기여한 것으로 그가 크게 3가지로 꼽는 의학적 발전은 (1) 기존 7+3 항암화학요법에서 안트라사이클린(anthracycline) 계열 다우노루비신(Daunorubicin) 용량을 확대하는 고용량 화학요법 , (2) 조직적합성 항원(HLA)이 일치하는 공여자로부터의 동종 조혈모세포이식(HSCT) 기법 , 그리고 (3) 현재 다각도로 임상이 진행 중인 FLT3 억제제들이다.


차세대 FLT3 억제제 중 하나인 아스텔라스제약의 조스파타®(XOSPATA®, 성분명 길테리티닙)는 구제화학요법 대비 유효성과 안전성 프로파일을 확인해 FLT3 변이 양성인 재발 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자에서 단독요법 제제로의 효과성을 입증했으며 , 특히 관해율이 높은 반면 재발이 잦았던4 AML 치료의 지평을 확대할 것으로 평가되고 있다.


지난 2019년 발표된 길테리티닙의 임상3상 ADMIRAL 결과는 특히 FLT3 변이 양성인(FLT3mut+) 재발 또는 불응성(R/R) AML 환자를 대상으로 했을 때 조스파타®가 구제 항암화학요법과 비교해 전체생존기간(조스파타® 투여군 9.3개월, 구제 화학요법 투여군 5.6개월, HR=0.64; 95% CI: 0.49–0.83; p-값<0.001)을 연장했으며, 완전관해(CR) 또는 부분적 혈액학적 회복을 동반한 완전관해(CRh) 도달 비율 역시 개선한 것으로 확인했다. (34.0% vs. 15.3% / Risk difference, 18.6%p; 95% CI: 9.8–27.4) .


2019년 ADMIRAL 결과 발표 직후 하버드의대 다나파버암센터의 리처드 스톤(Richard M. Stone) 교수는 <The ASCO Post>에 기고한 글에서, “FLT3mut+ 재발 또는 불응성 AML 환자들에게는 기존 화학요법 이상의 것이 필요하다”며 조스파타®의 ADMIRAL 연구가 “백혈병에 대한 표적치료의 새 장을 열었다”고 평가하기도 했다.


최근 FLT3 억제제와 관련한 다양한 연구가 활발히 진행됨에 따라, 임상의들의 논제는 ‘어느 시점에 FLT3 표적항암제 투여를 고려할 것인가’에서 ‘1차요법으로는 1세대 FLT3 억제제를 그대로 쓰고 2세대 제제는 재발 시 투여할 용도로 아껴둘 것인가, 아니면 2세대 FLT3 억제제를 처음부터 투여할 것인가’, ‘어떤 표적항암제를 병용투여하는 것이 가장 효과적일까’ 등으로 점차 확대되는 경향을 보이고 있다. . 펄 교수는 FLT3 표적항암제가 “FLT3mut+ AML 환자를 위한 표준요법으로 자리매김하고 있다”고 현재의 AML 치료 지평을 요약했다 .



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