모야모야병에서 병이 악화되는 이유를 찾았다. 

아주대병원 신경과 홍지만 교수팀(신희선 연구원)은 모야모야병 환자에서 심각하게 진행되는 원인 중 하나가 RNF213 변이 유전자와 작용하는 혈관내피세포의 자가포식능력 저하 때문이라고 밝혔다. 

연구팀은 RNF213 유전자 변이를 가진 모야모야병 환자의 경우 영양결핍(굶주림), 저산소 등의 스트레스를 받는 환경에 처하면 병이 더 심각하게 진행되는 것을 확인했다. 

RNF213 유전자 변이를 가진 환자의 비율은 한국과 일본의 경우 약 80%다. 

모야모야병은 뇌 안에 혈액을 공급하는 동맥이 서서히 좁아지다가 결국 막히는 희귀난치성 질환이다. 뇌에 공급되는 혈액이 부족해지면 이를 보충하기 위해 비정상적인 미세 혈관이 자라는데, 이 혈관이 마치 연기가 피어나는 모양과 비슷하다고 해서 일본어로 ‘모락모락’이란 뜻인 ‘모야모야’병으로 부른다.  

모야모야병은 한국, 일본, 중국 등 아시아에서 유병률과 가족력이 높다. 이에 유전적인 요인이 주요 발병 원인으로 추측되어 왔다. 

연구팀은 모야모야병 환자 30명과 정상인 15명을 비교했다. 환자군의 경우 RNF213 유전자 정상군(15명)과 변이군(15명)으로 나눠, 각각 말초혈액 단핵세포에서 자가포식 능력을 분석했다.  

분석 결과 유전자 변형을 가진 환자의 내피세포 기능이 저하돼 있었고, 유전자 변형 세포에서 자가포식이 비정상적으로 억제돼 있었다.  

또 인간 탯줄 정맥 내피세포에 RNF213 유전자의 정상 형질과 변이 형질을 각각 임의적으로 과발현한 후 모야모야병 환자의 두개 내 환경과 비슷하도록 세포를 저산소 및 포도당 결핍에 2시간 노출시켰다.

그 결과 RNF213 유전자 변이의 내피세포에서 자가포식낭이 더 많이 관찰됐다. 자가포식낭은 우리 몸 세포질에서 비정상 단백질을 제거할 때 관찰되는 형태다. 

특히 저산소 및 포도당 결핍에 노출된 이후 자가포식의 억제와 혈관내피세포의 기능 저하가 뚜렷하게 관찰됐으며, 투과전자현미경을 통해 세포 내 자가포식낭이 더 많이 관찰됐다. 

연구팀은 자가포식 유도제를 사용 이후 유전자 변이 세포가 정상적인 자가포식 기능을 회복한 것을 확인했다.

한편 RNF213 단백질은 우리 몸에서 불필요하거나 비정상적인 단백질을 제거하는 데 중요한 역할을 한다고 알려져 있으며, 자가포식 또한 불필요한 단백질 제거 등을 통해 세포 스트레스 조건 하에서도 세포의 항상성을 유지하는 생리기전이다. 

이에 연구팀은 “자가포식 억제 및 혈관내피세포 기능 저하가 뇌혈관 내 비정상 단백질 축적, 뇌혈류 감소 등을 일으켜 모야모야병을 더 악화시키는 것으로 추측된다”고 설명했다. 

책임연구자인 홍지만 교수는 “이번 연구는 RNF213 유전자 변이 모야모야병에서 저산소 등의 환경적인 스트레스가 병을 심각하게 진행시키는 것을 처음 확인했다는 데 의의가 있다”고 밝혔다.  

제1저자인 신희선 연구원은 “실제 모야모야 환자의 말초혈액세포에서 자가포식과 혈관세포기능의 연관성을 규명함으로써 향후 신약 개발 및 임상 적용까지 기대된다”고 말했다. 

이번 연구는 뇌혈류대사분야 국제 저널 Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 4월 온라인판에 ‘RNF213 variant and autophagic impairment: A pivotal link to endothelial dysfunction in moyamoya disease(RNF213 유전자 변이 및 자가포식 저하: 모야모야병의 내피 기능 장애에 대한 중추적인 연관)란 제목으로 게재됐다. 

한편 이번 연구는 보건복지부 연구중심병원 육성 R&D 사업 지원으로 수행됐다.