아주대병원 이비인후과 김철호 교수팀은 두경부암(Head and Neck Cancer, HNC)에서 ‘TBK1 (TANK-binding kinase 1)’이라는 단백질이 암세포의 생존과 항암제 저항성에 핵심적 역할을 한다는 중요한 연구 성과를 발표했다.
두경부암은 두경부, 즉 뇌 아래부터 혀, 인두, 후두 등 가슴 윗부분 부위에 생긴 암을 일컫는다.
국내에서는 매년 수천 명의 신규 환자가 발생하고 있고, 높은 재발률과 약물 저항성으로 인해 치료가 어려운 악성 종양 중 하나로 알려져 있다.
연구팀은 ‘TBK1’ 단백질이 암세포가 스트레스를 받을 때, '자가포식(autophagy)'과 '스트레스 과립(stress granule, SG)'의 형성을 유도하여 암세포의 생존력을 높이고 시스플라틴 같은 항암제 저항성을 키운다는 사실을 처음으로 밝혔다. 자가포식은 세포가 손상된 부분을 스스로 제거하는 과정이며, 스트레스 과립은 중요한 유전 정보를 보호하는 방어막 역할을 의미한다.
특히 주목할 점은 ‘TBK1’이 단순히 이 두 과정을 독립적으로 활성화하는 것이 아니라 자가포식의 후반부 과정인 '오토파고좀-리소좀 융합 (autophagosome-lysosome fusion)'을 촉진하여 스트레스 과립 형성에 필요한 환경을 조성한다는 사실을 규명했다는 것이다. 또한 두경부암 환자의 종양 조직에서 TBK1의 과활성화가 환자의 불량한 예후와 밀접한 연관성이 있음을 확인했다.
연구팀은 또한 암세포에서 ‘TBK1’의 활성이 제대로 조절되지 않는 이유도 밝혀냈다. 정상적으로는 ‘MUL1’이라는 E3 유비퀴틴 리가아제가 ‘TBK1’을 분해해 그 양을 조절해야 하지만, 암세포에서는 ‘MUL1’이 부족해지면서 ‘TBK1’이 과도하게 축적된다. 이로 인해 암세포는 손상된 물질을 빨리 제거하고, 항암제의 공격을 피할 수 있는 환경을 조성해 생존한다는 것이다.
연구의 임상적 가능성을 확인하기 위해 연구팀은 ‘TBK1’만을 선택적으로 억제하는 물질(GSK8612)을 동물모델에 투여했다. 그 결과, 종양의 성장이 현저히 억제되었을 뿐 아니라 시스플라틴과 같은 기존 항암제와 병용했을 때 항암 효과가 획기적으로 증가했다. 이는 기존 항암제에 반응하지 않던 환자에서도 ‘TBK1’ 억제를 통해 새로운 치료 옵션이 가능함을 시사한다.
김철호 교수는 “TBK1은 원래 면역 반응을 조절하는 단백질이었지만, 두경부암세포가 이를 이용해 스트레스 환경에서 생존하고 약물 저항성을 획득한다는 점을 이번 연구를 통해 확인할 수 있었다.” 며 “TBK1을 표적으로 하는 치료법이 임상에 적용된다면, 항암제 저항성 극복과 함께 암 치료 효과를 크게 높일 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.
이번 연구는 국제 학술지 ‘오토파지, <Autophagy>’에 ‘TBK1 is a signaling hub in coordinating stress-adaptive mechanisms in head and neck cancer progression (TBK1, 두경부암 진행에서 스트레스 적응 기전을 조율하는 신호허브로 작용)’이란 제목으로 게재되었다.
